Présentation réalisée lors de la rencontre débat organisée le 11/10/2022 dans les locaux du CHU de Montpellier

Cet article de recherche translationnelle a été réalisé dans le cadre d’un projet collaboratif européen du SIOP-LGG (International Society of Paediatric Oncology–Low Grade Glioma), qui est un groupe de travail européen dédié aux gliomes péadiatrique de bas grades et qui regroupe des équipes italiennes (Rome), allemandes (Heidelberg) et françaises (Marseille – Pr . D. Figarella-Branger).

Ces gliomes de bas grades peuvent être traités dans la majorité des cas par une résection chirurgicale complète, avec un excellent pronostic à long terme. Toutefois, certains gliomes pédiatriques supratentoriels n’ayant pas pu bénéficier d’une résection chirurgicale complète du fait de leur localisation peuvent récidiver (30% des cas), compromettant de fait le pronostic du patient qui devra de plus recevoir chimiothérapie et/ou radiothérapie adjuvantes. Il est donc crucial d’identifier au plus tôt les jeunes patients dont la tumeur résiduelle risque de progresser afin d’anticiper et d’optimiser leur prise en charge.

Cette étude rapporte la mise en évidence de marqueurs spécifiques prédictifs de la progression de ces tumeurs supratentorielles opérées de manière incomplète. Elles présenteraient des taux particuliers de certains microARN. Ces microARN sont des régulateurs de gènes. Chez l’homme, plus de 2500 microARN ont été répertoriés à ce jour. Ce mécanisme de contrôle de l’expression des gènes est l’objet de perturbations importantes dans un contexte pathologique où des dérégulations de l’expression de ces microARN sont fréquemment observées.

Dans les tumeurs supratentorielles pouvant récidiver, des taux plus élevés de micro-ARN miR-1248 associés à des taux plus bas de miR-376a-3p et de miR-888-5p ont été identifiés.

Ces biomarqueurs spécifiques devraient permettre de stratifier ces jeunes patients en fonction de leur risque suite à une résection chirurgicale incomplète de leur tumeur, et aider l’orientation des choix thérapeutiques pour optimiser leur prise en charge et leur éviter dans la mesure du possible des cycles répétés de traitement avec parfois des effets secondaires associés.

Dans cet article de recherche translationnelle, réalisé en collaboration avec des membres du réseau RENOCLIP-LOC (Réseau national de Neuro-Oncologie CLInico-Pathologique pour les tumeurs rares du système nerveux central), notre équipe de biopathologie a analysé une série française multicentrique de 46 tumeurs présentant à l’histologie les critères pathologiques essentiels des tumeurs glioneuronales à rosettes (RGNT) qui sont des tumeurs rares du système nerveux central, de grade 1, et qui touchent principalement des patients jeunes, entre 10 et 40 ans. Dans la classification de l’OMS 2021, un profil de méthylation de l’ADN de RGNT est aussi accepté pour affirmer le diagnostic de ces tumeurs. En revanche, la présence de mutation dans le gène FGFR1 associée à une mutation du gène PIK3CA et/ou NF1 est décrite dans la 5^ème édition comme non essentielle.

Dans cette étude nous montrons au contraire tout l’intérêt de la PCR digitale (DDPCR^TM) et de l’analyse ciblée des gènes FGFR1, PIK3CA et PIK3R1 sur de tous petits échantillons pour affirmer le diagnostic de RGNT.

En effet, par ces analyses en DDPCR^TM sur toute la série et l’analyse de la méthylation de l’ADN de 21 cas pour lesquels nous avions suffisamment de matériel, nous avons reclassé cette série en 3 groupes diagnostiques distincts : RGNT certaine, RGNT possible, RGNT exclue.

Aussi, nous proposons que lorsque l’analyse de la méthylation de l’ADN de ces tumeurs n’est pas possible, le diagnostic de RGNT ne peut être porté de façon certaine qu’en présence des critères histopathologiques essentiels du diagnostic selon l’OMS 2021 et d’une mutation du gène FGFR1 associée à une mutation du gène PIK3CA ou moins fréquemment PIK3R1.

Cette approche devrait permettre d’améliorer le diagnostic parfois délicat de ces tumeurs.

Dans cet article de recherche translationnelle, réalisé en collaboration avec des membres du réseau RENOCLIP-LOC (Réseau national de Neuro-Oncologie CLInico-Pathologique pour les tumeurs rares du système nerveux central), notre équipe de biopathologie a analysé, d’un point de vue histologique et moléculaire une série française de 72 tumeurs neuroépithéliales de bas grade présentant à l’histologie une composante de type oligodendrogliale, afin de les classer selon la nouvelle classification de l’OMS 2021.

Dans cet article de recherche translationnelle, notre consortium en Neuro-Oncologie du CHU Timone a étudié une série rétrospective locale de 38 patients adultes atteints de gliomes du thalamus.

Les glioblastomes sont des tumeurs agressives qui récidivent. C’est pourquoi depuis plusieurs années notre consortium en Neuro-oncologie du CHU Timone s’intéresse au profil moléculaire des glioblastomes à la récidive après radiothérapie et chimiothérapie, afin de mettre en évidence les facteurs responsables de la rechute de ces tumeurs.

Présentation de J.P. Hugnot réalisée le 11/10/2022 dans le cadre de la rencontre débat organisée au CHU de Montpellier

Dans une étude précédente, notre consortium en Neuro-oncologie du CHU Timone a recherché et mis en évidence un biomarqueur prédictif de la réponse de patients atteints de glioblastomes et traités par anti-angiogénique (bevacizumab) à la rechute. En effet, nous avons montré qu’un taux plasmatique initialement faible de MMP9 était significativement corrélé à la réponse au bevacizumab, à la survie sans progression et à la survie globale des patients porteurs d’un glioblastome récidivant.

Dans la continuité de l’essai clinique AVAglio, ayant évalué le bevacizumab chez des patients porteurs de glioblastome, nous avons réalisé cette étude ayant pour but d'évaluer la valeur prédictive de MMP9 dans un essai de phase III randomisé chez des patients cette fois atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqué et d’identifier quelles cellules, au sein de la tumeur, exprimaient ce marqueur d’intérêt.

Les résultats ont confirmé que le taux de MMP9 diminuait dans le plasma des patients après la résection tumorale, et que les patients avec un faible taux de MMP9 répondaient mieux au bevacizumab. Pour la prise en charge des patients nouvellement diagnostiqués pour un glioblastome, il paraît donc intéressant de doser leur taux plasmatique de MMP9 afin de prédire leur réponse au bevacizumab.

De plus, nous avons montré qu’au sein de la tumeur le marqueur MMP9 était libéré par une population particulière de cellules du système immunitaire, les neutrophiles infiltrant la tumeur. Ces cellules pourraient être responsables de la résistance des glioblastomes aux traitements anti-angiogéniques, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques

Le 11 octobre au CHU de Montpellier une rencontre débat sur les tumeurs cérébrales et leurs origines. Avec des interventions sur la prise en charge, les options thérapeutiques et les avancées de la recherche. Cette réunion s'adresse aux patients, à leurs proches, aux professionnels de la santé...